Cancro ovarico, scoperto il meccanismo che può bloccare la resistenza alle cure

AVIANO – Rendere nuovamente vulnerabili alla chemioterapia i tumori ovarici che hanno sviluppato una resistenza al platino e, in prospettiva, provare a prevenire la comparsa delle recidive più difficili da trattare. È l’obiettivo della nuova strategia individuata da uno studio coordinato dal Centro di Riferimento Oncologico di Aviano.

La ricerca ha identificato un meccanismo molecolare collegato alla resistenza ai composti del platino e ha dimostrato, per ora esclusivamente in modelli cellulari e animali, che l’inibizione di CDK12 e CDK13 può aumentare la sensibilità delle cellule tumorali alla chemioterapia.

Al centro del lavoro c’è CT7439, una piccola molecola inibitoria già entrata nello sviluppo clinico. Utilizzata insieme al platino, nei modelli preclinici ha ridotto la diffusione tumorale e prolungato la sopravvivenza. I risultati, tuttavia, non costituiscono ancora una prova di efficacia nelle pazienti e dovranno essere verificati attraverso studi clinici.

Perché il tumore ovarico è difficile da trattare

I tumori epiteliali dell’ovaio continuano a rappresentare una delle neoplasie ginecologiche più complesse da affrontare. Le difficoltà derivano principalmente da due fattori: la diagnosi spesso tardiva e la capacità delle cellule tumorali di sviluppare una resistenza ai trattamenti.

La terapia standard prevede generalmente la chirurgia seguita dalla chemioterapia con composti del platino e taxani. Molte pazienti rispondono inizialmente alle cure, ma nelle forme avanzate la malattia può ripresentarsi e diventare progressivamente meno sensibile al platino.

Una recidiva resistente limita fortemente le possibilità terapeutiche. Per questo motivo, da anni il CRO di Aviano studia i processi biologici che consentono alle cellule tumorali di sopravvivere ai farmaci.

L’istituto è impegnato in numerosi programmi dedicati alla medicina oncologica personalizzata, come dimostrano anche la ricerca sui meccanismi di resistenza alle terapie nei sarcomi e lo studio sulla proteina TWIST1 come possibile indicatore della risposta ai farmaci.

Il nuovo meccanismo individuato dal CRO

Il lavoro è stato condotto dal gruppo di Oncologia molecolare e modelli preclinici di progressione tumorale, guidato dal dottor Gustavo Baldassarre, oggi direttore scientifico del CRO.

Lo studio, intitolato CDK12/13 inhibition overcomes platinum resistance by impairing RNA metabolism, è stato pubblicato sulla rivista internazionale Signal Transduction and Targeted Therapy, indicata dal CRO come la decima per Impact Factor tra le oltre 22mila censite dal Journal Citation Reports.

I ricercatori hanno concentrato l’attenzione su CDK12, una proteina coinvolta nella regolazione della trascrizione e del metabolismo dell’RNA. La sua attività influenza geni importanti per la risposta cellulare ai danni provocati dalla chemioterapia.

Bloccando farmacologicamente CDK12 e CDK13, il gruppo ha osservato una profonda alterazione dei processi attraverso i quali l’RNA viene prodotto e maturato. Questa modifica coinvolge anche trascritti legati alla riparazione del DNA e rende le cellule tumorali più vulnerabili ai farmaci contenenti platino.

CT7439 rende le cellule più sensibili al platino

«Bersagliando in modo specifico la funzione del gene CDK12 con una piccola molecola inibitoria, il CT7439, le cellule tumorali ovariche diventano molto più sensibili alla chemioterapia con platino», spiega la dottoressa Ilenia Pellarin, prima autrice dello studio.

L’effetto è stato osservato anche nelle cellule che avevano già sviluppato una resistenza. Il risultato suggerisce che l’inibizione di CDK12 possa aprire una vulnerabilità biologica sfruttabile dal platino.

Nei modelli preclinici, la combinazione dei due trattamenti è stata ben tollerata e ha prodotto risultati superiori rispetto all’impiego dei singoli farmaci. In particolare, ha ridotto l’ascite, il numero delle metastasi e il carico tumorale complessivo.

Il trattamento combinato ha inoltre raddoppiato la sopravvivenza osservata negli animali portatori del tumore rispetto al gruppo non trattato. Questo dato riguarda esclusivamente la sperimentazione preclinica e non può ancora essere trasferito direttamente alle pazienti.

Il ruolo del metabolismo dell’RNA

Per comprendere il funzionamento dell’inibitore, i ricercatori hanno analizzato decine di modelli cellulari sensibili e resistenti ai trattamenti.

«L’analisi molecolare ci ha fatto capire che CDK12 regola il metabolismo dell’RNA di geni importanti per la risposta alla chemioterapia», spiega la dottoressa Valentina Rossi, corresponsabile dello studio.

CDK12 non agisce dunque soltanto sui meccanismi di riparazione del DNA. Il lavoro evidenzia anche un suo ruolo nella regolazione della trascrizione e dello splicing alternativo, il processo attraverso il quale una stessa informazione genetica può dare origine a differenti versioni dell’RNA.

Interferire con questo sistema mediante CT7439 modifica la capacità della cellula tumorale di reagire ai danni prodotti dalla chemioterapia, aumentando l’efficacia del platino.

La resistenza a CT7439 diventa un punto debole

Uno degli aspetti più interessanti riguarda quanto osservato nelle cellule diventate resistenti a CT7439. In questi modelli, anziché sviluppare una resistenza generalizzata alle terapie, le cellule sono risultate ipersensibili al platino.

Questa relazione suggerisce che le resistenze ai due trattamenti possano essere incompatibili. In altri termini, quando la cellula riesce a sottrarsi all’azione dell’inibitore di CDK12, potrebbe diventare più vulnerabile alla chemioterapia tradizionale.

Secondo i ricercatori, l’utilizzo combinato dei farmaci potrebbe quindi ridurre la possibilità che il tumore selezioni cellule capaci di resistere a entrambi i trattamenti.

La strategia potrebbe servire non soltanto a colpire una neoplasia già resistente, ma anche a ritardare o prevenire la comparsa di una recidiva platino-resistente. Questa prospettiva dovrà però essere confermata nella sperimentazione clinica.

Verso un possibile studio sulle pazienti

Il CRO punta ora a trasferire i risultati ottenuti in laboratorio verso una valutazione clinica. Il CT7439 è già oggetto di sviluppo per il trattamento di tumori solidi e il Centro di Aviano sta lavorando alla progettazione di uno studio dedicato al tumore epiteliale dell’ovaio.

«Grazie anche a un accordo di co-sviluppo con l’azienda biofarmaceutica irlandese che ha sviluppato il CT7439, speriamo di poter cominciare a breve un trial clinico nel nostro istituto», spiega Baldassarre.

L’eventuale sperimentazione dovrà valutare innanzitutto sicurezza, tossicità e attività terapeutica del trattamento. Solo i risultati ottenuti nelle pazienti potranno stabilire se la combinazione tra CT7439 e platino offrirà vantaggi clinici reali.

L’attività scientifica si affianca al potenziamento dei percorsi diagnostici del CRO, dove è recentemente entrata in funzione una nuova risonanza magnetica da 1,5 Tesla. Sul fronte della ricerca epidemiologica, l’istituto ha inoltre coordinato lo studio sulla sopravvivenza a dieci anni nel tumore al seno in Friuli Venezia Giulia.

Una ricerca sostenuta da AIRC, Ministero e Regione

Lo studio è stato finanziato dalla Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, dai fondi strutturali per la ricerca del Ministero della Salute e da un progetto di co-sviluppo della Regione Friuli Venezia Giulia tuttora in corso.

Alla ricerca hanno collaborato, oltre agli specialisti del CRO, la SISSA, l’Università degli Studi di Milano, Carrick Therapeutics e l’Imperial College di Londra.

«Questa è la missione di un IRCCS: combinare ricerca clinica e preclinica per migliorare le terapie e renderle sempre più a misura di ogni paziente», sottolinea Baldassarre.

La scoperta non rappresenta ancora una nuova cura disponibile, ma individua un meccanismo biologico e una possibile strategia farmacologica da sottoporre alla verifica degli studi clinici. Il passaggio successivo sarà capire se i risultati osservati nei modelli sperimentali potranno tradursi in un trattamento sicuro ed efficace per le pazienti colpite da tumore ovarico resistente al platino.